Холиномиметики (парасимпатомиметики)

Введение:

• парасимпатическая система в качестве нейромедиатора использует ацетилхолин
• холиномиметики подражают действию ацетилхолина на рецепторы
• знание того, где какой тип рецепторов (мускариновый или никотиновый) находится, может помочь нам предсказать действие лекарств. Мускариновые рецепторы локализуются на эффекторных элементах, а никотиновые - в ганглионарных синапсах.  

Классификация холиномиметиков:

1).Прямого действия (агонисты рецепторов)

• мускариновые
• никотиновые

2).Непрямого действия

• обратимые
• необратимые

Холиномиметики прямого действия

А. Мускариновые - лекарственные средства, которые подрожают действию ацетилхолина на эффекторы парасимпатической нервной системы (ПНС).

Механизм:

• агонист ---> повышение уровня цГМФ ---> активация ИФ3, ДАГ
• ДАГ открывает кальциевые каналы гладкой мускулатуры
• ИФ3 способствует высвобождению Са из саркоплазматического ретикулума

М-холиномиметики делят на 2 группы:

     -эфиры холина (ацетилхолин, пилокарпин, карбахол, бетанехол)

• слабо всасываются
• имеют различную чувствительность к действию ацетилхолинэстеразы (АЦХЭ)
• имеют разную продолжительность действия

     -алкалоиды (мускарин)

• хорошо всасываются
• содержится в ядовитых грибах (Amanita muscaria)

     1).Ацетилхолин:

• хорошо подвергается расщеплению с помощью АЦХЭ
• внутривенное введение длится 5-20 секунд
• используется для местного воздействия на глаз в офтальмологии

     2).Пилокарпин:

• действует на гладкую мускулатуру глаза, суживая зрачок (миоз)
• используется для лечения глаукомы
• сокращает цилиарную мышцу посредством стимуляции мускариновых рецепторов
• быстрое проникновение (15-30 минут) и длительное действие (8 часов)
• увеличивает отток глазной жидкости

     3).Карбахол:

• карбамиловый эфир холина
• используется главным образом в офтальмологии при хирургическом лечении катаракты (вызывает быстрый миоз)
• понижает внутриглазное давление посредством открытия дренажного угла в передней камере глаза
• при резистентности к пилокарпину и физостигмину используется для лечения глаукомы

     4).Бетамихол:

• эфир холина
• действует длительное время, т.к. не подвергается действию АЦХЭ
• стимулирует мочевой и желудочнокишечный тракты
• способствует выведению мочи при денервации мочевого пузыря (повреждения спинного мозга, хирургические операции)

Б. Никотиновые - натуральные алкалоиды, которые подражают действию ацетилхолина на никотиновые рецепторы. Обнаружены в листьях табака.

Механизм:

агонист ---> конфигурационное изменение рецептора ---> открытие ионных каналов ---> Nа/К - евая диффузия в клетку ---> деполяризация нервных или мышечных клеток

Использование:

• никотин не нашёл терапевтического применения, но в связи с широким распространением курения табака знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в токсилогическом отношении
• используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках
• используется для бросания курения
• никотин применяется в некоторых инсектицидах

Эффекты никотина:

• является как стимулятором, так и депресантом вегетативных функций (действует как ПНС, так и СНС)
• стимулирует никотиновые рецепторы в ЦНС, вызывая тревожное состояние
• действуя на ЦНС, приводит к тремору и конвульсиям
• частота сердечных сокращений сначала снижается, а затем увеличивается
• увеличивает частоту дыхания
• вызывает рвоту благодаря активации хеморецепторов в рефлекторных зонах
• увеличивает выделение вазопрессина (антидиуретическое действие)
• в больших дозах угнетает нервную и дыхательную деятельность посредством блокирования деполяризации в мышечных клетках (деполяризационный блок)

Холиномиметики непрямого действия

Являются антихолинэстеразными средствами, т.е. ингибируют метаболизм ацетилхолина. Их эффекты схожи с эффектами холиномиметиков прямого действия.

Механизм:

• в норме ацетилхолин быстро расщепляется в холинергических синапсах (Т1/2 = 40 мс)
• холиномиметики непрямого действия блокируют ферментативное расщепление ацетилхолина
• они усиливают эффекты ацетилхолина и в зависимости от места действия приводят либо к мускариновым, либо к никотоновым эффектам

А. Обратимые ингибиторы:

• плохо всасываются (кроме физостигмина)
• используются главным образом в офтальмологии

     1).Четвертичные спирты (эдрофониум)

• обратимо взаимодействуют с активным центром АЦХЭ и предотвращают гидролиз ацетилхолина
• нековалентная связь в ферментоингибиторном комплексе короткая (Т1/2 = 2-10 мин)

     2).Эфиры карбаминовой кислоты (неостигмин, физостигмин)

• образуют ковалентную связь с активным центром АЦХЭ и поэтому действуют дольше (Т1/2 = 30-60 мин)

   Главным образом используются для лечения:

1. Глаукома
2. Миастения Гравис
3. Стимуляция перистальтики кишечника и мочевого тракта (неостигмин)
4. Снятие нервно-мышечного блокирования
5. Отравление атропином

Глаукома

   Глаукома - заболевание глаз, вызванная повышением внутриглазного давления в связи с затруднением оттока глазной жидкости. В результате этого повреждается сетчатка и глазной нерв.

Глазная жидкость образуется реснитчатым эпителием и выводится в фильтрационном угле передней камеры.

Лечение - увеличение оттока и понижение образования глазной жидкости. Для этого испоьзуют:

     1).Мускариновые холиномиметики (прямого действия - пилокарпин, карбахол, непрямого действия - физостигмин).

• сокращение гладкой мускулатуры сфинктера радужки (сокращение радужки)
• сокращение цилиарной мышцы
• радужка тянет за собой угол передней камеры
• расширение фильтрационного угла и открытие трабекулярной сети
• увеличение оттока глазной жидкости
• понижение внутриглазного дафления

     2).Агонисты альфа-адренорецепторов (эпинефрин)

• сокращение дилататора радужки
• увеличение оттока жидкости

     3).Блокаторы бета-адренорецепторов (тимолол) - понижают образование глазной жидкости реснитчатым эпителием.

Миастения Гравис

   Миастения Гравис - это аутоиммунное заболевание, вызванное разрушением никотиновых рецепторов. Сопровождается слабостью, быстрой утомляемостью, трудностью говорить и глотать. Похожа на блокирование ядом кураре.

Лечение - холинэстеразные ингибиторы (неостигмин). Увеличивают силу сокращения мышц.

Б. Необратимого действия - органофосфаты (эхотионат, паратион, малатион).

Механизм:

• действуют посредством образования ковалентной связи с гидроксильной группой серина на АЦХЭ
• метатион быстро метаболизируется плазменными эстеразами (безопасен).

Реактиватором АЦХЭ является пралидоксим.