Иммунная система

Внедрению патогенов в организм препятствуют оболочки тела человека. На коже имеется защитная плёнка, ЖКТ выстлан плёнкой с дефенсинами (протеины с антибактериальный действием), в лёгких опсонины, в кишечнике бактерии, которые конкурируют с патогенными за питательные вещества.

Патоген уничтожается либо посредством фагоцитоза либо выделившимися токсическими веществами.

Патоген может быть нейтрализован макрофагами в течение 5 часов (врождённый иммунитет). Если этого недостаточно, то развивается воспалительная реакция, которая подключает другие клетки защиты. При неэффективности в устранение патогена развивается приобретённый иммунный ответ посредством антигенспецифических лимфоцитов.

Врождённый иммунитет

Врождённый иммунитет имеется с рождения, антигеннеспецифичный, направлен против любого патогена.

К врождённому иммунитету относятся:
- фагоцитирующие клетки - макрофаги и нейтрофильные гранулоциты
- натуральные киллеры
- гуморальные факторы

Макрофаги.

Образуются из циркулирующих в крови моноцитов.

Строение. Макрофаги разнообразны по своему строению в зависимости от той ткани, где они находятся. Макрофаги подразделяются на несколько субтипов. У них круглое или овальное ядро, содержащее большое количество хроматина, многочисленные лизосомы, вакуоли. Поверхность их неровная, имеется множество выпячиваний, псевдоподий, протрузий. Макрофаги способны к миграции и фагоцитозу.

При определённых условиях, например при длительной стимуляции, макрофаги могут превращаться в эпителиоидные клетки. Они могут сливаться и образовывать гигантские клетки с множеством ядер, 100 и более.

Макрофаги живут от нескольких дней до нескольких месяцев, затем замещаются новыми моноцитами. В некоторых органах макрофаги могут размножаться митозом.

Подтипы макрофагов:
- макрофаги соединительный ткани (по старой номенклатуре - гистиоциты)
- макрофаги селезёнки, л/у и ККМ
- макрофаги серозных оболочек - брюшины, плевры
- клетки Купфера с печёночных синусоидах
- альвеолярные макрофаги
- микроглия в нервной системе
- макрофаги плаценты
- хондрокласты и остеокласты в костях.

Функции.

1). Макрофаги являются первой линией защиты против попавшего в организм возбудителя. Они узнают антиген, фагоцитируют его и инактивируются в лизосомах. Для некоторых инфекций необходима специальная стимуляция Т-хелперами.
Если же возбудитель находится в цитоплазме, например вирус, то привлекаются Т-лимфоциты, которые уничтожают макрофаги с патогеном.
Главными рецепторами макрофагов являются TOLL-like-рецепторы.

2). Макрофаги выделяют медиаторы - цитокины, хемокины, молекулы адгезии для активации других клеток. Секретируя протагландины и лейкотриены, они вызывают воспалительную реакцию. Выделение медиаторов индуцируется активацией TOLL-рецепторов.
Макрофаги также секретируют токсические вещества, например свободные радикалы, которые повреждают клетку.

3). Не во всех случаях макрофаги фагоцитируют полностью возбудителей. В некоторых случаях белковые части возбудителей вместе с МНС II молекулами транспортируются на поверхность, презентируя таким образом антиген. Макрофаги являются поэтому также антигенпрезентирующими клетками.

Нейтрофильные гранулоциты.

Их основная задача - это фагоцитоз. Они могут фагоцитировать возбудителей непосредственно в крови. Обычно привлекаются цитокинами в зону воспаления.

Натуральные киллеры.

НК действуют против заражённых вирусами клеток. Они происходят от лимфатического ростка. В отличие от Т и В-лимфоцитов не имеют рейепторов к антигенам и поэтому относятся к врождённому иммунитету.

НК активируются вирус-поражёнными клетками, опухолевыми клетками. клетки, поражённые вирусами, презентируют на свою поверхность антигены, которые соединяются с антителами. К ним в свою очередь присоединяются НК. После чего они выделяют цитотоксические вещества, которые вызывают апоптоз инфицированных клеток.

Также НК имеют рецептов KIR (killerzellhemmende Rezeptor), который связывается с молекулами MHC I. Чтобы НК выделили токсические вещества, не должно быть соединения рецептора KIR с MHC I. Чем больше клетка содержит МНС I, тем больше она защищена от токсического действия НК.

Система комплемента.

Относится как к врождённому, так и приобретённому иммунитету.

Это группа протеинов, которые образуются в печени и циркулируют в крови. Они обволакивают возбудителя (опсонизация), благодаря чему облегчается фагоцитоз. Протеины комплемента также сами могут нейтрализовывать возбудителя.

Приобретённый иммунитет

Приобретённый иммунитет высоко специфичный, направлен против определённого антигена. Осуществляется посредством активированных лимфоцитов. Активация происходит при помощи антигенпрезентирующих клеток во вторичных органах лимфатической системы (органы периферического лимфопоэза). Главную роль играют Т-лимфоциты. Они уничтожают инфицированные клетки (Т-киллеры) и способствуют активации В-клеток (Т-хелперы). В-клетки превращаются в плазматические клетки, которые синтезируют антитела для нейтрализации внеклеточных патогенов.

В приобретённом иммунитете участвуют:
- антигенпрезентирующие клетки
- лимфоциты.

Антигенпрезентирующие клетки автивируют лимфоциты путём презентации антигена. Антигенов являются белковые части возбудителя, которые внутри клетки связываются с молекулами МНС и выносятся на поверхность клетки.

МНС (major histocampatibility complex) - группа гликопротеинов, которая кодируется генами в хромосоме 6. МНС I встречается во всех ядерных клетках, МНС II - только в антигенпрезентирующих клетках.

Т-лимфоциты созревают в тимусе, В-лимфоциты - в красном костном мозге (bone marrow). Это первичные органы лимфатической системы (органы центрального лимфопоэза). Активация же лимфоцитов происходит во вторичных органах лимфатической системы - л/у, селезёнке, миндалинах, лимфатических узелках слизистых оболочек - GALT, MALT.

Лимфоциты после созревания в первичных органах лимфатической системы являются зрелыми наивными лимфоцитами (до контакта с антигенов).

Т-лимфоциты

Наивные Т-лимфоциты циркулируют в крови и попадают во вторичные органы лимфатической системы. Там они активируются антигенпрезентирующими клетками. Антигенпрезентирующими клетками являются интердигитирующие дендритические клетки (профессиональные АПК). Также презентовать антиген могут макрофаги и В-лимфоциты (непрофессиональные АПК). В результате активации образуется 2 типа лимфоцитов:
- CD8+ - Т-киллеры
- CD4+ - Т-хелперы.

Интердигитирующие дендритические клетки

Образуются в ККМ из той же клетки-предшественницы, что и моноциты. Затем попадают в кровь и разносятся по всем тканям. В эпидермисе кожи они представлены клетками Лангерганса.

Активация CD4-лимфоцитов.
В дендритические клетки сначала путём эндоцитоза попадают микроорганизмы. Они перевариваются в фаголизосомах и высвобождаются пептиды. Эти белковые фрагменты возбудителей связываются с молекулами МНС II. Затем дендритические клетки направляются в местные лимфатические ткани. Далее они выносят на свою поверхность антиген (белковые части возбудителя + МНС II) и активируют CD4-лимфоциты. Также выносятся костимулирующие пептиды для второго сигнала. Второй сигнал - это взаимодействие костимулирующего пептида В7 на антигенпрезентирующей клетке и CD28 на лимфоците. Активация Т-лимфоцитов длится от нескольких часов до нескольких дней.

Активация CD8-лимфоцитов.
Также в дендритических клетках имеются молекулы МНС I. Пептиды возбудителя (в основном вируса) попадают в цитоплазму. Там они соединяются с молекулами убиквитина. Далее они расщепляются в протеосомах. Продукты расщепления соединяются с МНС 1 и транспортируются на поверхность. Там они распознаются CD8-клетками. Для активации также требуется второй сигнал, который идентичный сигналу при активации CD4-лимфоцитов.

После активации начинается пролиферация Т-лимфоцитов. Это происходит в Т-зонах вторичных органах лимфатической системы. Пролиферация происходит под влиянием ИЛ-2, который выделяются самими лимфоцитами, как CD4, так и CD8. CD8-лифоциты пролиферируют быстрее, чем CD4. После активации лимфоциты идут в инфицированные ткани.

Действие CD8-лимфоцитов.
Они вызывают апоптоз инфицированных клеток. Не стоит их путать с натуральными киллерами. Они высвобождают перфорин, который в мембране инфицированной клетки образует поры, через которые в клетку попадает гранэнзим, также высвобождающийся вместе с перфорином. Гранэнзим запускает апоптоз.

Действие CD4-лимфоцитов.
Высвобождают цитокины, которые активируют другие клетки. Активируются антигеном + МНС II. Из-за выделения различных цитокинов различают:
- ТН1-хелперы
- ТН2-хелперы.

ТН1-хелперы выделяют в основном гамма-интерферон. Они активируют макрофаги, CD8-лимфоциты, у которых отсутствует костимулирующий фактор, В-лимфоциты. Способствуют клеточному иммунитету.

ТН2-хелперы выделяют ИЛ-4, который активирует В-лимфоциты, и ИЛ-5 для активации эозинофилов (противопаразитарный иммунитет). Способствуют гуморальному иммунитету.

ТН1-хелперы образуются под действием ИЛ-12, который выделяется антигенпрезентирующими клетками, инфицированные вирусами и бактериями. Если не выделяется ИЛ-12 (например паразитарная инфекция), тогда незрелые ТН0-клетки дифференцируются под действием ИЛ-4 до ТН2-хелперов.

При ВИЧ-инфекции вирус связывается с CD4-лимфоцитами, входит в них и разрушает. При этом возникает недостаточность стимуляции Т-киллеров и В-клеток. Как следствие развивается ииунодефицит.

Клетки памяти.
Эффекторные клетки живут недолгое время и умирают посредством апоптоза. Некоторые клетки однако живут очень долго - клетки памяти. При повторном контакте с антигеном они быстро трансформируются в эффекторные клетки.

Регуляторные клетки - следующий класс Т-лимфоцитов. Распознаются наличием CD4 и CD25. Они контролируют иммунный ответ, ингибируя Т-клетки. Препятствтвуют чрезмерному стимулированию.

В эндометрии имеются Subtyp CD56-bright-CD16. Способствуют инвазии трофобласта и образованию сосудов.

В-лимфоциты

В-лимфоциты покидают ККМ как зрелыми наивные клетки и попадают в лимфатическую ткань. Они идут в лимфатические фолликулы и активируются ТН2-хелперами и фолликулярными дендритическими клетками в тех случаях, когда их рецепторы находят антигены. Рецепторами В-лимфоцитов являются ИГ типа IgM и IgD.

Активация В-лимфоцитов. Осуществляется в 2 сигнала:
1). Связывание антигена с рецепторами В-лимфоцитов.
2). Связывание В-лимфоцитов с ТН2-хелперами.
Сначала антигены, которые находятся вокруг В-лимфоцитов, свзязываются с их рецепторами (ИГ). Антигенами служат белки бактерий, полисахариды, гликолипиды, нуклеиновые кислоты. Антигенпрезентирующие клетки для активации не требуются. После связывания антигена с антителом не происходит однако пролиферация или дифференциация лимфоцитов.
Второй сигнал осуществляется с помощью ТН2-хелперов. Второй сигнал однако может происходить и без Т-лифмоцитов, когда антигеном является полисахарид.
Активированные В-лимфоциты с периферии идут в герминативный центр фолликула. Там происходит их пролиферация.

Фолликулярные дендритические клетки. Имеют отростки. Они презентируют антигены в форме иммунных комплексов или в комплексе с комплементом, которые связываются с подходящими глобулинами проходящих В-лимфоцитов. Только эти В-лимфоциты выживают. Выжившие В-лимфоциты становятся центробластами. Они размножаются и образуются центроциты. Из них уже образуются плазматические клетки или клетки памяти. Плазматические клетки секретируют антитела.

Функции антител:
- нейтрализация возбудителей и токсинов
- опсонизация. Возбудителей обволакивается антителами, после чего облегчается его фагоцитоз.
- антител-опосредованная гибель клеток - антитела связываются с поражёнными клетками, потом эти клетки уничтожаются натуральными киллерами.
- активация тучных клеток и эозинофилов
- активация комплемента.

Иммуноглобулины. У человека пять типов иммуноглобулинов.

IgM и IgD располагаются на поверхности В-лимфоцитов. Они также могут циркулировать в плазме. Основная функция IgM - активация комплемента.

IgG находится как в крови, так и экстравазально. Основные функции IgG - нейтрализация, опсонизация и фагицитоз возбудителей и токсинов. Кроме тог IgG - единственный ИГ, который проходит плаценту и защищается новорождённых в первые дни от различных инфекций.

IgE имеет высокое сродство к рецпторам на поверхности тучных клеток и эозинофилов. Играют роль в развитие аллергический реакций.

IgA секретируется в основном плазматическими клетками эпителия слизистых оболочек. IgA является главным ИГ в секретах организма.

Функция IgD не известна.

Клетки памяти. Большинство активированных В-лимфоцитов погибают после устранения инфекции. Небольшая часть однако становится клетками памяти. Они циркулируют в крови и не секретируют антитела. При их активации они секретируют больше АТ, чем при первом ответе. Кроме того они быстрее реагируют.